罕见病之所以罕见，除了本身患病率低，还有对疾病的识别困难和诊断延迟，黏多糖贮积症Ⅱ型在中国台湾活产新生儿患病率为1.07/10万，如何早期识别并正确诊疗呢？
黏多糖贮积症Ⅱ型（MPSⅡ或Hunter综合征）是一种罕见的遗传性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏引起。由于这种缺陷，糖胺聚糖（GAG）在许多组织的溶酶体中积聚，导致进行性多系统疾病的发生[1]。
患儿通常具有典型面容，表现为头大、面容粗陋、前额突出、眉毛浓密、头发多且质地粗糙，鼻梁低平、鼻翼肥大、唇厚、舌大、牙龈厚、颈短等。疾病早期面部粗陋的程度较轻。患儿大多身材矮小。但在疾病早期，身高可在正常范围，多在5岁左右出现身高增长缓慢，此后身高较同龄儿明显偏低[2]。
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MPSⅡ中的骨骼受累情况
骨骼受累在MPSⅡ患者中很常见，HOS横断面研究[1]入组名患有MPSⅡ的男性，研究显示，共79%的患者有骨骼异常表现（中位发病时间为3.5岁），25%的患者有异常步态（中位发病时间为5.4岁）。各骨骼受累的患病率见表1。
表１MPSⅡ患者骨骼受累的患病率
我国学者的一项30例中国MPSⅡ型儿童的回顾性分析[3]也显示，早期临床症状中26.67%的患儿有关节僵硬，23.3%的患儿有发育迟缓、生长障碍。30例患儿入院后，专家评估的临床表现，29例（96.67％）患儿有骨骼畸形。
《拉丁美洲临床医生亨特综合征诊治指南》[4]指出，84%MPSⅡ患者有关节僵硬和功能受限/挛缩（中位发病时间为3.6岁），39%MPSⅡ患者有后凸/脊柱侧弯（中位发病时间为5.0岁）。
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如何通过骨骼受累识别MPSⅡ？
在MPSⅡ中，GAG在软骨、骨骼和结缔组织中的储存通常很高，这可以解释为什么MPSⅡ患者的关节和骨骼经常受到严重影响[1]。由于GAG在骨骼和软骨中的沉积导致软骨逐渐受损，进而通过破坏生长板、不完全骨化而增长不平衡。生长不平衡导致各种骨骼异常，GAG还会在肌肉和肌腱中积聚，导致肌病和肌梭细胞死亡。
这两个因素都会在髋关节、膝关节、踝关节、肩关节和腕关节处产生僵硬和挛缩。它会降低手部肌肉的运动范围、抓地力和肌肉力量，挛缩会产生爪形手畸形。因此，MPSⅡ患儿均有手指关节僵硬，关节进行性畸变，表现为肩关节上举受限、肘关节外展受限、膝关节屈曲、爪形手、脊柱侧凸、脊柱后凸等改变[2]。
此外，也有关节挛缩、腕管综合征、四肢短小以及脊柱、肋骨和四肢骨骼畸形的报道。髋关节发育不良也是最常见的长期骨科问题，如果不治疗，可能会导致严重残疾[5]。除了骨骼生长不良外，还观察到MPSⅡ患者的骨矿物质密度（BMD）降低，导致骨质减少和骨质疏松症[1]。
影像学检测出的特征性骨骼异常是MPS患者的典型特征。骨骼X线可能显示多发性骨发育不全，其特征是大头畸形、颅骨增厚和J形蝶鞍。
胸部表现出宽阔的桨状肋骨和短而增厚的锁骨。脊柱显示腰椎的前喙。骨盆显示出宽阔的外翻髂骨、发育不良的髋臼、小而扁平的股骨头和髋外翻。管状骨表现出增厚的皮质、不规则的干骺端和发育不良的骨骺中心。指骨缩短，呈梯形[6]。
LinkB[1]等学者报告了一名18岁MPSⅡ患者的X光片显示股骨头坏死和多发性骨不连的典型特征（图1）。
ParthaPratimChakraborty[7]等人报告了一个MPSⅡ患儿的案例，该患儿进行全身骨骼检查，影像学显示其有桨状肋骨、椎体前喙以及发育不良的髋臼，见图2、图3。JosephMuenzer[8]在《Overviewofthemucopolysaccharidoses》中描述了一名18岁MPSⅡ患者的爪形手和肘部/前臂，见图4，图5。
图11名18岁MPSⅡ患者的X光片显示股骨头坏死和多发性骨不连的典型特征
图2由于重塑不足（上图）和发育不良的髋臼（下图）导致不规则和肥厚的干骺端
图3桨形肋骨（在脊柱附近变窄，前端变宽）（左图中的箭头）和L3椎体在前下表面的喙状外观（右图中的箭头）
图4一名18岁MPSⅡ患者的手
图5一名18岁MPSⅡ患者的肘部/前臂
临床症状结合影像学一起进行评估会初步判断是否为疑似MPSⅡ[9]（图6），一旦临床怀疑MPSⅡ，应结合多种检测结果（尿糖胺聚糖、酶活性、基因分析）等对患儿进行综合诊断，《黏多糖贮积症Ⅱ型临床诊断与治疗专家共识》对此有详细的介绍（图7）[2]。骨关节受累是一个非常重要的体征，其畸形特征可以指导MPSⅡ型的诊断[9]。
图6临床症状结合影像学可初步判断疑似MPSⅡ
图7MPSII诊断流程图
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早诊断，早治疗是MPSⅡ的治疗准则
早期诊断和早期治疗对MPSⅡ至关重要，如果不及时治疗，包括生长障碍在内的骨骼异常会对这些患者的生活质量和日常生活活动产生重大影响，从而导致高发病率和严重残疾[10]。提高MPSⅡ疾病认知以识别早期临床症状，随后开始早期治疗可以改善预后，并能预防或延缓不可逆的疾病进展[9]。
最近，一项MPSⅡ患者的真实世界研究[11]长期结果显示，不同治疗组重症患者生存曲线不同，早期ERT组的存活率维持在1.0，而晚期治疗组的死亡常发生在14、17和21岁。一项关于HOS生存率的研究报告称，与未治疗组相比，ERT治疗组的中位生存时间延长了10年。
Kaplan-Meier图显示，接受ERT治疗的患者的生存率从10多岁到40多岁逐渐下降，而未接受治疗的患者的生存率从青春期前到青少年期急剧下降。此外，多项研究显示ERT可促进MPSⅡ患者的生长发育[8,12]。
ERT治疗的两种药物中，艾度硫酸酯酶β显示出比艾度硫酸酯酶更高的酶活性[13]。艾度硫酸酯酶βⅢb期研究对6岁以下的患儿进行了有效性评估，结果显示艾度硫酸酯酶β在6岁以下的儿童持续降低uGAG，在52周治疗中，入组时检测阴性的患者未产生新发抗体[14]；与基线相比，身高显著增加5.6±2.4cm（P=0.），体重也显著增加2.83±1.3kg（P=0.）[14]。
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骨科是MPSⅡ多学科管理中重要的一环
MPSⅡ疾病的多系统后遗症需要多学科的方法来解决，临床评估和系统管理为其重要的环节。骨科医生应该如何对MPSⅡ进行临床评估及系统管理呢？MPSⅡ患儿最初平均增长率正常或偏上，随后生长速度下降而且身材矮小，并有大头畸形。医院随访时要监测其生长参数，MPSⅡ特定的增长图表可以起到很好的评估作用[15]。每次随访时对关节活动度、步态和疼痛症状也要进行评估，根据需要进行儿童骨骼检查和X线检查[15]。
关节活动度（JROM）适合评估所有受限的关节，包括肘、肩、髋、膝和踝，每年都要进行评估，应该在早期开始保护关节功能并减缓关节运动明显受限患者的进展[4]。6分钟步行试验（6MWT）应在MPSⅡ确诊后进行，并且根据治疗方案每6-12个月进行一次[4]。
必要时，物理治疗可能有助于保护关节功能，与儿童相比，成人髋关节重建/置换可能更有更好的效果，膝外翻手术会改善异常的胫骨-股骨角，成年期的进行性关节病可能需要全膝关节置换[15]。
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“黏宝宝诊断支持项目”助力MPSⅡ患儿早期筛查
随着中国首个且唯一的MPSⅡ酶替代疗法（ERT）药物海芮思（艾度硫酸酯酶β注射液）成功上市，北海康成制药有限公司（以下简称“北海康成”）长期以来不懈地推动开展MPSⅡ医学教育。越来越多的医生开始了解并