小龙博士
欢迎各位来到《好韵添?无创产前检测疾病临床案例第十一讲——Ⅱ型胶原蛋白病（TypeIICollagenDisorders）》。
博昊基因推出的全球领先产品——好韵添?，可以在孕早期准确检测64个基因新发突变导致的92种单基因显性遗传病。其中，COL2A1基因的致病突变会导致一系列复杂的骨骼遗传病，这十余种疾病统称为Ⅱ型胶原蛋白病。今天，小龙博士来给大家分享好韵添?检测Ⅱ型胶原蛋白病的临床案例。
疾病名称：Ⅱ型胶原蛋白病
英文名：TypeIICollagenDisorders
首先报道时间：Legg-Calve-Perthes病最早于年报道[1]，Stickler综合征1型最早于年报道[2]，先天性脊柱骨骺发育不良最早于年报道[3]，这三种疾病是Ⅱ型胶原蛋白病中最早被报道的几种疾病第一个报道者：Legg-Calve-Perthes病是ArthurLegg，JacquesCalve和GeorgPerthes报道[1]，Stickler综合征1型是GunnarB.Stickler报道?????????????????????????????????????????????????????????????????[2]，先天性脊柱骨骺发育不良是Spranger和Wiedemann报道[3]
发病率:Stickler综合征1型的发病率为1:-1:，软骨成长不全II型或软骨发育不良的发病率为1:-1:，先天性脊柱骨骺发育不良的发病率为1:,；Legg-Calve-Perthes病总体发病率1:10,，但该病的致病原因复杂，单基因病只占一小部分；其他Ⅱ型胶原蛋白病罕见
临床表现：骨骼发育不良，眼部异常，听力损失等
遗传方式：常染色体显性遗传
发病原因：II型胶原是软骨细胞外基质的重要组成部分，对软骨内骨化、维持关节功能有重要意义。COL2A1基因编码Ⅱ型胶原前体蛋白α1链，COL2A1基因突变会导致Ⅱ型胶原蛋白的结构改变，进而导致Ⅱ型胶原蛋白病
突变谱：约73.4%的突变为点突变[4]，表型严重的Ⅱ型胶原蛋白病主要由新发突变导致????????????[5]?????????????
是否在《中国第一批罕见病名录》中：不存在
国内外有没有诊疗指南或专家共识：已确立[6]
／临床表现
COL2A1基因突变会导致多种疾病，从产前起病的围产期致死性疾病到产后和儿童期起病的表型较轻的疾病。典型的Ⅱ型胶原蛋白病表现为不成比例的身材矮小，骨骼发育不良，眼部异常，听力损失，腭裂等，不同疾病的临床表现存在显著差异。
根据起病年龄和临床表现的严重程度进行分类（只对较常见的Ⅱ型胶原蛋白病分类并详细描述临床表现）：
如表1：
如表2：
如表3：
图1Kniest发育不良患儿的体征[7]
脊柱侧后凸，躯干短小，关节粗大，关节突出，髋关节屈曲挛缩，手指屈曲挛缩，指间关节膨大
图2先天性脊柱骨骺发育不良患儿的体征[8]
A身材矮小，躯干短小，脊柱后凸畸形;B脊柱矫正手术术前和术后的X线照片
／致病基因
／产前筛查和产前诊断
以下7种疾病有产前超声表现报道，如表4：
产前超声发现上述异常后，可对疑似病例进行侵入性产前诊断来确诊。但Ⅱ型胶原蛋白病中，有些疾病的产前超声表现和其他骨骼发育异常疾病相似，有些疾病产前表现不明显不易通过超声确诊，现有的产前筛查策略可能导致Ⅱ型胶原蛋白病漏诊。而单基因病无创产前检测技术可以在孕早期对Ⅱ型胶原蛋白病进行精准筛查，好韵添?为孕妇提供了更安全更便利的选择。
图3软骨成长不全II型胎儿的产前超声声像图[9]
（a）股骨短（b）胸腔狭小，腹部膨隆（c）股骨极短（d）囊性水瘤
／好韵添?筛查Ⅱ型胶原蛋白病
满足单胎妊娠、孕周≥12周条件的孕妇都可以考虑好韵添?筛查，产前超声发现胎儿存在长骨短，长骨弯曲，胸腔狭小等骨骼发育异常的孕妇更推荐进行好韵添?筛查。
好韵添?仅需10ml孕妇外周血，即可在孕早期预测胎儿患Ⅱ型胶原蛋白病的风险，为临床决策预留充足的时间。筛查结果显示胎儿为Ⅱ型胶原蛋白病高风险的孕妇，建议取羊水做一代测序来进行产前诊断，或者由临床医生结合超声检查结果做出临床诊断。
／好韵添?筛查Ⅱ型胶原蛋白病的临床案例
孕妇病历：●26岁，自然受孕，G2P0，孕15周
●B超检查：宫内单胎，胎儿骨骼声像改变（疑致死性骨发育不良）
●NF增厚（7.5mm）
好韵添?检测结果：
检出COL2A1：c.GA（p.GlySer）突变，该突变为错义突变，根据ACMG解读规则将该突变定级为致病性突变
该突变的突变基因型比例～1.8%
图4COL2A1：c.GA（p.GlySer）突变的IGV图
羊水全外显子检测结果：
图5全外-Trio在胎儿基因组中检出COL2A1基因的c.GA突变，根据ACMG解读规则将该突变定级为致病性突变，父母基因组中未检测到该突变。
小结COL2A1基因的致病突变会导致一系列复杂的骨骼遗传病，统称为Ⅱ型胶原蛋白病。其中，有些疾病的产前超声表现和其他骨骼发育异常疾病相似，有些疾病产前表现不明显不易通过超声确诊，现有的产前筛查策略可能导致Ⅱ型胶原蛋白病漏诊。好韵添?可以在孕早期对Ⅱ型胶原蛋白病进行精准筛查，为孕妇提供更安全更便利的选择。